A humán papillomavírus (HPV) kimutatásának szerepe a méhnyakrák kimutatásában és megelőzésében

A HPV-fertőzés szerepe a méhnyakrák etiológiájában

            A méhnyakrák a legjobban megelőzhető rákok egyike. Hátterében a humán papillomavírus (HPV) okozta fertőzés talaján hosszú évek során kialakuló kóros sejtburjánzás áll. Az esetek többségében azonban a HPV-fertőzés nem okoz rákot.

            A több mint 150, humán fertőzést okozó HPV-típust 5 nemzetségbe sorolják. A méhnyakrákot okozó alfa nemzetség tagjai körében rákot okozó kockázatuk alapján megkülönböztetünk kis kockázatú (low-risk, LR) és nagy kockázatú (high-risk, HR) csoportokat. A WHO 12 HPV-típust (16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56, 58, 59) sorolt a nagy kockázatú HPV-csoportba. A HPV-16 a méhnyakrák mellett egyéb szervek – hüvely, végbél, hímvessző, száj-garat – laphámrákjában is szerepet játszik.

            A HPV elsősorban nemi úton terjedve mikrosérüléseken keresztül a differenciálatlan bazális sejteket fertőzi meg a hámban. Az elváltozások legtöbbször átmenetiek, morfológiailag alacsony fokú elváltozást okoznak (cervicalis intraepithelialis neoplasia, CIN1), és klinikailag tünetmentesek. Ha a HPV-laphám kölcsönhatás során a vírus génexpressziója és laphám differenciációja közötti egyensúly felbomlik, rákmegelőző állapot alakul ki, jellemző morfológiai lézióval (CIN2, CIN3). Kolposzkóposan folyamatosan fennálló és egyre növekvő elváltozás észlelhető, mely idővel a rosszindulatú átalakulás jelentős kockázatát hordozza. A tartósan fennálló HPV fertőzés következtében nő a HPV DNS integrációjának esélye a gazdasejt genomjába, mely genetikai instabilitást és eltéréseket okozhat, mely a rákos elfajulás alapvető eseménye.

            A nagy kockázatú HPV-típusok nem egyforma mértékben rákkeltők. Egyszeri fertőzés után a 16-os esetén a legnagyobb a CIN3+ abszolút kockázata (26,7%), majd ezt követi a HPV-18 (19,1%), a HPV-33 (14,9%) és a HPV-31 (14,3%). A többi HR-HPV-típus együttes kockázta 6,1%, míg a negatív HPV-teszt 3,0% kockázatot jelent a CIN3+ 12 éven belüli kialakulására. A 2 éven belüli ismételt HPV-16-pozitivitás jelentős, 47%-os kockázatot képvisel a 12 éven belüli CIN3+- elváltozás kialakulására.

            A HPV prevalenciája normál citológiájú nőkben korosztályi és földrajzi különbségeket mutat. 1999-es magyarországi adatok szerint egészséges nők körében a HPV prevalenciája átlagosan 17,5%, ebből a 20 év alattiakban 32%, majd folyamatosan csökkenve 42 év felett 10,2%. A HR-HPV-típusok közül a HPV-16 prevalenciája a legnagyobb.HPV-Infection

A méhnyakrák-megelőzés és -szűrés jelentősége

            A méhnyakrák-megelőzés elsődleges módszere, a HPV-oltás széleskörű bevezetése hatékonyan csökkenti a két, rákot okozó leggyakoribb HPV-típus (HPV16, HPV18) okozta fertőzések, ezzel az általuk okozott elváltozások, illetve várhatólag a rákos esetek számát. A HPV-oltás hatékonyága ellenére szükséges a méhnyakrákszűrés további fenntartása, mivel még a 4 vagy újabban 9 komponensű vakcina sem jelent 100%-os védelmet.

            A legelterjedtebben alkalmazott másodlagos prevenciós méhnyakrákszűrő módszer az évenkénti citológiai kenetvétel a méhnyakról, amely számos fejlett országban hatékonynak bizonyult a rákos esetek csökkentésében. A méhnyaki citológiai kenetvizsgálat során a méhnyak - endo- és ectocervix - területéről mintavevő eszközzel levett sejtkenet mikroszkópos vizsgálata történik.  Ismert, hogy a CIN 2, 3 lézióból hosszú évek alatt fejlődik ki az invazív rák, ami lehetővé teszi, hogy a citológia alacsony szenzitivitását részlegesen kompenzálni tudjuk a szűrési intervallum csökkentésével, ami viszont megnehezíti annak elérését, hogy minden nő rendszeresen részt vegyen a szűrésben.

            A primer HPV-teszt előnye kiváló szenzitivitása és magas negatív prediktív értéke, miszerint a HPV-negativitás extrém alacsony kockázatot jelent a súlyos fokú rákmegelőző lézióra és a rákra.  Mindemellett a HPV-negativitás a citológiánál hosszabb védelmet nyújt, ugyanis a CIN3+ kockázata nagyon alacsony marad negatív HPV-teszt után 5 évvel is.  Ezért a legfrissebb európai és amerikai irányelv a30, illetve 35 év feletti nők esetében az elsődleges HPV-alapú szűrést javasolja (1, 2). A 30-35 év alatti korosztályban a HPV kimutatását nem javasolják elsődleges szűrésre a fertőzés nagy prevalenciája és a fertőzések átmeneti jellege miatt. Ebben a korosztályban a citológia a javasolt szűrőmódszer.

            Negatív szűrőteszt-eredmény esetén a további HPV-meghatározást 5 évente, illetve korosztálytól függően akár 10 évente javasolják alkalmazni. A problémát HPV-pozitivitás esetén a teszt alacsony specificitása okozza, ugyanis egyszer elvégzett HPV-teszt nem ad információt arról, hogy átmeneti, produktív vagy perzisztáló fertőzésről van-e szó, ezért kiegészítő tesztként citológiai vizsgálat, illetve utánkövetés javasolt.

            Magyarországon jelenleg a citológia alapú szűrés a javasolt módszer. A szervezett szűrés azonban hazánkban még nem kellően hatékony. A méhnyakrák molekuláris HPV-alapú szűrése elvégezhető a páciens által önmintavétellel levett hüvelyváladék-mintából is, ami lehetőséget teremt a szűrés lefedettségének növelésére. A jelenleg forgalomban lévő önmintavételi eszközök a vaginális öblítés vagy a száraz mintavétel módszerét alkalmazzák. 2014-ben Arbyn és munkatársai tanulmányában (3) a PCR-alapú HPV-tesztek tekintetében nem volt különbség az önmintavétellel és a klinikus által levett minták szenzitivitása között, ráadásul előbbi a klinikus által levett méhnyaki mintából végzett citológiai vizsgálatnál jobban teljesített. A szerző szerint az önmintavétellel levett mintából végzett PCR-alapú HPV-teszt a jövőben kifogástalan alternatívája lehet a méhnyaki mintavételnek.

Irodalom:

1. Huh et al: Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance. Gynecol Oncol 2015; 136(2):178-82.

2. von Karsa et al: European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Summary of the supplements on HPV screening and vaccination. Papillomavirus Research 2015; Vol 1, p.22–31

3. Arbyn et al: Accuracy of human papillomavirus testing on self-collected versus clinician-collected samples: a meta-analysis. Lancet Oncol. 2014; 15(2):172-83.

Szerző:

Dr. Benczik Márta

Synlab Budapest Diagnosztikai Központ

Genoid Molekuláris Diagnosztikai Laboratóriuma