Bizonytalan vérvizsgálat a depresszió kimutatására

Újfajta vizsgálati módszerek visznek frissességet az évtizedek óta tartó kutatásba

Szerző: Christine DeLong // Dátum: 2016. március 1. // Forrás: Clinical Laboratory News

30 éve, amióta a Prozac megjelent az amerikai piacon, az antidepresszánsok forradalmasították a major depresszív zavar modern kezelési módjait, miközben a depresszió szűrése nagyrészt változatlan maradt. A depresszió diagnózisát az orvosok továbbra is elsősorban arra alapozzák, hogy a beteg milyen válaszokat ad a „Mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyvében” található kritériumok alapján feltett kérdésekre. Annak ellenére, hogy nemrégiben frissítették ezeket a kritériumokat, még mindig kisebb a diagnosztikai megbízhatóságuk, mint szinte az összes többi pszichiátriai betegség kritériumai esetében. Ez igen súlyos hiányosság, tekintve, hogy az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint az egészségkárosodás első számú oka világszerte a depresszió, és annak tükrében is, hogy az Egyesült Államok Megelőző Szolgáltatások Munkacsoportjának legfrissebb ajánlása szerint az elsődleges egészségügyi szolgáltatóknak minden felnőttet szűrniük kellene erre az állapotra.

Vajon lehet-e biomarker alapú vizsgálattal jobbá tenni a diagnosztizálást és könnyíteni a depresszió jelentette világméretű terhet? A számos reménykeltő, ám végül sikertelennek bizonyuló, a depressziót jelző egyetlen biomarkerre irányuló vizsgálat miatt sok pszichiáter még mindig erősen kételkedik abban, hogy lehetséges lehet egy ilyen vizsgálati módszer megalkotása. Más szakemberek viszont úgy vélik, hogy a depresszió valódi komplexitását tükröző összetett biomarkerpanelek vizsgálata, amely felé nemrégiben történt váltás, nem várt áttörést eredményezhet bizonyos betegpopulációk esetében.

Amikor a statisztikai erők összeadódnak

A kutatók számos olyan biomarkert találtak, amelyek összefüggésbe hozhatók a depresszióval, azonban ezek egyikének sem elég erős a statisztikai jelentősége ahhoz, hogy önmagában diagnózis felállítására lehessen felhasználni, állítja Dr. Richard Shelton, aki a Charles B. Ireland alapította tanszék professzora és a pszichiátriai tanszék kutatási alelnöke az Alabamai Egyetem Birminghami Orvosi Karán. Sok ilyen analitre vonatkozó mérés eredményének összevonásával azonban a kutatók kezdenek olyan teszteket megalkotni, amelyek potenciálisan valódi prediktív képességgel rendelkeznek.

Shelton együttműködött a szakterület egyik első kutatócsoportjával abból a célból, hogy hagyjanak fel az egyes biomarkerek vizsgálatával és induljanak el a valószínűségi megközelítés útján. El is végeztek néhány vizsgálatot John Bilello, PhD, a Ridge Diagnostics vezető kutatója és Dr. George Papakostas, a Harvard Orvos Karának pszichiátriai egyetemi docensének vezetésével. A kutatócsoport egy összevont pilot (n = 79) és megismételt (n = 77) vizsgálatban, valamint egy nagyobb utánkövetéses megerősítő vizsgálatban (n = 154) bebizonyította, hogy egy kilenc szérumbiomarkerből álló panel és egy előrejelző algoritmus segítségével meg lehet különböztetni a depressziós és a nem depressziós alanyokat (Mol Psychiatry 2013;18:332–9 and J Clin Psychiatry 2015;76:e199–206).

Az MDDScore néven ismert teszt 90% fölötti érzékenységet és specificitást mutatott, és azért is különleges, mert egyike annak a csupán néhány biomarker alapú depresszióvizsgálati módszernek, amelynek a hatékonyságát megismételt vizsgálat is megerősítette. A vizsgált kilenc biomarker összefüggést mutat a major depresszió során megfigyelt bizonyos változásokkal, amelyek a neurotróp, a metabolikus, a gyulladásos folyamatok és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely folyamatai terén mutatkoznak. Ezen biomarkerek koncentrációinak mintázata és a testtömegindex felhasználásával az algoritmus nemre korrigált értéket számít egy 1-től 9-ig terjedő skálán, ami annak valószínűségét mutatja, hogy a páciens depressziós-e.

A MDDScore teszt jelenleg a Ridge Diagnostics CLIA-akkreditációval rendelkező laboratóriumán keresztül elérhető. A cég tovább folytatja a teszt teljesítményére vonatkozó adatok gyűjtését is annál a több mint 4000 betegnél, akiknél már alkalmazták a vizsgálati módszert. Ugyanakkor Bilello szerint, mivel a klinikusok a tesztet a diagnózis felállításának segédeszközeként, nem pedig végső diagnosztikai eszközként használják, a cég úgy döntött, hogy egyelőre nem folyamodnak engedélyezésért az Élelmiszer- és Gyógyszerfelügyeleti Hatósághoz (FDA). „Később valószínűleg szeretnénk majd engedélyeztetni a tesztet, de ez eddig kevésbé volt fontos, mint az, hogy elérhetővé tegyük az egészségügyi szakemberek számára” mondta Bilello.

A komorbid állapotok jelentette kihívás

A multianalitos panelekkel foglalkozó depressziókutatók előtt további akadályok tornyosulnak az FDA által engedélyezett, a klinikai laboratóriumokban országszerte használható teszt kifejlesztése során. Ezek közül a legjelentősebb Shelton szerint az, hogy olyan tesztet kell megalkotni, amely nem csak a kutatási mintákban teljesít jól, hanem azoknál a depressziós betegeknél is, akikkel klinikai környezetben találkoznak az orvosok. A legtöbb biomarker-kutatásba ugyanis olyan betegeket vonnak be, akik depressziósak, de azonkívül egészségesek. A valóságban azonban a major depresszív zavarban szenvedő betegeknél gyakran egyidejűleg olyan más kórállapotok is fennállnak, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati eredményeket.

„A betegeknél bizonyos gyulladásos biomarkerek szintje megemelkedik depresszióban, de ugyanezen gyulladásos biomarkerek szintje akkor is megemelkedik, ha a betegnek szívbetegsége, diabetese, vagy kötőszöveti betegsége, például lupusa van” mondja Shelton. „Ezért a kutatók és az orvosok nem igazán tekinthetik ezeket a biomarkereket elsődlegesnek.”

Míg az MDDScore tesztről szóló mindkét publikált vizsgálatot valamilyen szempontból behatárolt betegpopuláción végezték, Bilello állítása szerint a Ridge Diagnostics már továbblépett annak irányába, hogy komorbid állapotú, pl. krónikus fájdalomtól is szenvedő betegeken is vizsgálja a tesztet, és szándékában áll majd olyan populációkon is validálni, amely tagjai más betegségekben, például HIV-fertőzésben is szenvednek.

Shelton saját kutatásába, amelyet az Alabamai Egyetemen a depresszió biomarkereiről folytatott, nagyjából egyöntetű populációkat vont be. Szerinte azonban a vizsgálatok reprezentatív betegmintákkal való megtervezése a 22-es csapdáját rejtheti magában. Sok esetben ugyanis ezeket a biomarker-vizsgálatokat olyan kis biotechnológiai cégek végzik el, akiknek nincs sok pénzük, és csak egy esélyük van a sikerre. Ha a teszt validálására tett első kísérletük kudarcot vall azért, mert széles betegmintát használtak, akkor valószínűleg nem jutnak finanszírozáshoz a további vizsgálatokra.

Gyakorlati kérdések

Amennyiben és amikor az FDA engedélyez egy depressziótesztet, már csak az az egy kérdés marad, hogy hasznos lesz-e ez a teszt. Ha megvizsgáljuk, hogy az egészségügyi szolgáltatók hogyan fogadják az MDDScore-t, képet kaphatunk arról, hogy a klinikai gyakorlatban hogyan valósulhatna meg egy szélesebb körű vizsgálati módszer.

Érdekes módon az egészségügyi szolgáltatók arról számolnak be, hogy az MDDScore meglepő módon egy olyan betegmenedzsment problémában segít, ami nem ritka az alapellátás területén. Egyértelműen depressziós, de ezt a tényt tagadó betegek esetében az orvosok úgy találták, hogy ha az MDDScore teszt kimutatja náluk a depressziót, akkor könnyebb meggyőzni a betegeket arról, hogy fogadják el a kezelést. „Mire a beteg hozzám kerül, addigra már elfogadta, hogy pszichiáterhez kell járnia” mondta Shelton. „Az alapellátásban azonban a mentális betegségekhez kapcsolódó stigma miatt egyesek egyszerűen nem hajlandók elfogadni a diagnózist.”

Annak ellenére, hogy az MDDScore hasznosnak bizonyul az alapellátásban, Shelton nem használja, és úgy érzi, hogy egy biomarker alapú teszt nem jelentene számára segítséget a pszichiátriai gyakorlatban. Ezzel szemben más pszichiáterek azt mondták Bilellónak, hogy amikor valamelyik betegük túl korán akarja abbahagyni a gyógyszer szedését, az MDDScore magas pontszáma segíthet eltántorítani őket ettől a döntésüktől. Bilello úgy látja, hogy az MDDScore segíteni fogja a depresszió diagnosztizálását serdülők és idősek esetében. Ez két olyan populáció ugyanis, akik nem feltétlenül tudják olyan pontosan kommunikálni a belső állapotukat, mint a felnőttkor derekán lévők.

A kritikusok azzal érvelnek, hogy az esetenként 800 USA dollárba kerülő MDDScore nem költséghatékony. Dr. Ramin Parsey, PhD, azonban a depresszió biomarkereken alapuló általános vizsgálatával kapcsolatban különvéleményének adott hangot azzal az állítással szemben, miszerint ezek a vizsgálati módszerek nem érik meg a potenciálisan súlyos árukat. „Az emberek azt mondják, soha nem fognak 1000 dollárt költeni egy depressziótesztre”, mondta Parsey, a Stony Brook Egyetem Orvosi Kara (Stony Brook, New York) Pszichiátriai Tanszékének elnöke és a PET kutatások igazgatója. „Ugyanakkor több ezer dollárt költünk el egyes rákvizsgálatokra. Miközben a depresszió éppen annyira pusztító betegség, mint a rák, ha megnézzük a statisztikákat.”

Arra vonatkozóan, hogy miként érinti a laboratóriumi medicina területén dolgozó szakembereket, ha a depresszióra és más hangulatbetegségekre vonatkozó tesztek mind gyakoribbá válnak, Dr. Mark Frye azt mondta, hogy ezek a szakemberek valószínűleg központi szerepet fognak játszani annak megerősítésében, hogy az eredmények pontosak legyenek. „A klinikai laboratóriumok kulcsszerepet fognak betölteni ebben a folyamatban”, mondta Frye, aki a Mayo Klinika (Rochester, Minnesota) Pszichiátriai és Pszichológiai Osztályának vezetője. Nagyon bízunk a laboratóriumokban, hogy felismerik a tesztek szabványosításának fontosságát.”

A hangulatbetegségek vizsgálatának Szent Grálja

A depresszió diagnosztizálásának jobbá tételén túl a biomarker alapú tesztek arra is alkalmasak lehetnek, hogy megkülönböztessék a major depresszív zavarban szenvedő betegeket a bipoláris zavartól szenvedő, és éppen depresszív szakaszban lévő betegektől — ezt hívják úgy a szakértők, hogy a hangulatbetegségek vizsgálatának Szent Grálja. Az óriási igény egy ilyen vizsgálatra abból fakad, hogy a bipoláris zavart hangulatstabilizálókkal kezelik, amelyek egészen más gyógyszercsoportba tartoznak, mint az antidepresszánsok. Ha egy bipoláris betegnek antidepresszánst írnak fel, az akár ronthat is az állapotán.

Eddig a bipoláris zavar biomarkerei éppen annyira megfoghatatlannak bizonyultak, mint a depresszióéi, de a Mayo Klinika (Rochester, Minnesota) kutatói egyik friss vizsgálatukban (n = 288) proteomikai profil segítségével azonosítottak hat olyan gyulladásos és immunmediált szérumproteint, ami megkülönbözteti az I-es vagy II-es bipoláris zavarban és a major depresszív zavarban szenvedő betegeket az egészséges emberektől (Transl Psychiatry 2015;5:e689). Ezen proteinek közül három az I-es típusú bipoláris zavarban szenvedőket nem csak az egészséges kontrolloktól különböztette meg, hanem a major depresszív betegektől is.

Dr. Mark Frye, a tanulmány vezető szerzője, a Mayo Klinika Pszichiátriai és Pszichológiai Osztályának vezetője azt írta, hogy ezek az előzetes eredmények „alátámasztják annak lehetőségét, hogy ki lehet fejleszteni egy olyan diagnosztikai vizsgálatot, amely a felfedezett biomarkerekre alapul”, bár további kutatásokra van szükség a validálásukhoz. „Nagyon izgalmas következetést vonhattunk le”, mondta Frye a CLN-nek. „Most nagyobb léptékű vizsgálatokra és a vizsgálatok megismétlésére van szükség, és ezek már el is kezdődtek.”